2016年8月31日,美國食品藥品監督管理局（FDA）評估發現，阿片類藥物與苯二氮卓類或其他抑製中樞神經係統（CNS）的藥物聯合使用的現象日益增多，這種聯合用藥會導致嚴重的副作用，包括呼吸減慢或呼吸困難，甚至死亡。為減少阿片類與苯二氮卓類或阿片類與其他CNS抑製劑聯合使用的情況，FDA提出嚴重警告，要求在阿片類鎮痛藥和止咳藥以及苯二氮卓類藥物的說明書中添加黑框警告。
阿片類藥物是強效麻醉藥，用於治療無法使用其他鎮痛藥或其他鎮痛藥不能充分緩解疼痛的患者。阿片類的嚴重風險包括誤用、濫用、成癮、過量和死亡。阿片類（如可待因和氫可酮）還被批準與其他藥物聯合治療咳嗽。苯二氮卓類藥物為一類廣泛使用的藥物，可以治療包括焦慮、失眠和癲癇發作在內的疾病症狀。阿片類和苯二氮卓類藥物都會抑製CNS。
FDA審查的多項研究結果顯示，聯合使用阿片類和苯二氮卓類、其他抑製CNS藥物或酒精可出現嚴重風險。
合並使用苯二氮卓類與阿片類藥物
FDA開展的兩項研究顯示，合並使用阿片類鎮痛藥和苯二氮卓類藥物呈上升趨勢，合並使用苯二氮卓類和阿片類的誤用、濫用和過量的頻次增加，這是根據國家急診科（national emergency department，ED）就診數據和過量死亡率測算所得的結果。
第一項研究評估合並使用阿片類鎮痛藥和苯二氮卓類的使用模式。2002年至2014年間，每年配發阿片類藥物的患者數量增加8%，從7500萬增加至8100萬，每年配發苯二氮卓類藥物的患者數量增加31%，從2300萬增加至3000萬。在此期間，阿片類鎮痛藥治療患者同時接受苯二氮卓類處方藥的比例增加41%，也就是說，和2002年相比，2014年阿片類鎮痛藥合並苯二氮卓類的患者數量增加250萬以上。接受合並處方藥概率最高的亞組是女性和65歲以上長期使用阿片類鎮痛藥的患者。然而，如果采用絕對數字，則阿片類鎮痛藥的非長期使用者合並用藥的數量最多，因為這個患者群的數量遠遠大於長期使用者。
第二項研究使用藥物濫用警示網（Drug Abuse Warning Network，DAWN）分析非醫療目的使用阿片類鎮痛藥和苯二氮卓類後ED就診數據，使用國家重要統計係統多因死亡文件（National Vital Statistics System Multiple Cause-of-Death file）分析與處方阿片類鎮痛藥和苯二氮卓類藥物有關的藥物過量死亡數據。從2004年至2011年，非醫療目使用後ED就診的發生率（包括阿片類鎮痛藥和苯二氮卓類），從每10萬患者11例增加至34.2例（p<0.0001）。同一時期內，阿片類鎮痛藥和苯二氮卓類藥物過量死亡率（包括處方劑量和大於處方劑量）從每10萬人0.6例增加至1.7例（p<0.0001）。在這段時間內，使用苯二氮卓類藥物的患者，發生阿片類鎮痛藥過量死亡的比例，從18%增加至31%（p<0.0001）。
醫學文獻中另外兩項研究顯示出使用阿片類鎮痛藥和苯二氮卓類藥物的患者發生不良事件的風險上升的更直接證據。在北卡羅萊納州開展的前瞻性觀察性隊列研究發現，聯合使用阿片類鎮痛藥和苯二氮卓類藥物的患者中，過量死亡率（7.0/10,000患者年；95%CI：6.3-7.8）比單獨使用阿片類鎮痛藥的患者（0.7/10,000患者年；95% CI：0.6-0.9）高出10倍以上。還有一項隊列研究評估了2004-2009年的退伍軍人健康管理數據，發現合並使用阿片類鎮痛藥和苯二氮卓類藥物的患者，藥物過量死亡的風險增加。與沒有苯二氮卓類用藥史的患者相比，具有苯二氮卓類用藥史的患者使用阿片類鎮痛藥過量致死的風險升高（HR= 2.33，95%CI: 2.05 2.64），那些目前使用苯二氮卓類處方藥的患者發生過量致死的風險增加類似（HR=3.86，95%CI: 3.49 4.26）。此外，隨著苯二氮卓類藥物每日劑量增加，藥物過量死亡的風險增加。
根據這四項研究描述的合並使用阿片類鎮痛藥和苯二氮卓類藥物現象增加以及合並使用後危害增加的趨勢，FDA要求在阿片類鎮痛藥和阿片類止咳藥以及苯二氮卓類藥物的說明書中添加新的黑框警告信息。說明書的警告和注意事項、藥物相互作用和患者用藥建議信息部分也要做出相應修訂。
合並使用阿片類藥物和其他CNS抑製劑
近期文獻發表的研究顯示，合並使用阿片類鎮痛藥與CNS抑製劑（除苯二氮卓類外，包括酒精）也與嚴重不良事件相關。一項研究報告稱，在判定苯二氮卓類藥物是死亡原因的報告中，合並使用阿片類鎮痛藥的占77%，在判定阿片類鎮痛藥是死亡原因的報告中，合並使用苯二氮卓類藥物的占30%。這項研究還分析了這些死亡病例中其他CNS抑製劑（包括巴比妥類、抗精神病藥、鎮靜催眠藥、抗癲癇藥、抗帕金森病藥、麻醉藥、自主神經係統藥物和肌肉鬆弛劑）的影響，發現部分使用阿片類鎮痛藥的病例，這些CNS抑製劑也是死亡的促發因素。第二項研究分析了2010年DAWN數據，發現18.5%的阿片類鎮痛藥濫用相關ED就診與酒精有關，22.1%的阿片類鎮痛藥相關死亡與酒精有關。
所有研究都是基於阿片類鎮痛藥開展的，然而由於藥理特性類似，因此預期合並使用阿片類止咳藥和苯二氮卓類、其他CNS抑製劑或酒精的風險與阿片類接近是合理的。根據這些研究，阿片類鎮痛藥和止咳藥的黑框警告也會強調與其他CNS抑製劑合並使用的風險。
考慮到使用藥物輔助療法（MAT）治療阿片類成癮和依賴的獨特醫療需求和獲益/風險，FDA將繼續評估合並使用苯二氮卓類和MAT藥物的可用證據。
FDA提醒醫務人員，應該限製阿片類鎮痛藥與苯二氮卓類或其他CNS抑製劑聯合使用，僅用於其他替代療法療效不充分的患者。如果合並處方這些藥物，應該將每種藥物的劑量和療程限製在能夠達到理想臨床療效的最低水平。FDA警告患者和看護者注意呼吸減慢、呼吸困難和／或鎮靜的風險，以及相關的體征和症狀。避免給正在使用苯二氮卓類或其他CNS抑製劑（包括酒精）的患者處方阿片類止咳藥。
合並使用阿片類藥物與苯二氮卓類、其他CNS抑製劑或酒精的患者，如果出現少見的頭暈或眩暈、極度嗜睡、呼吸減慢、呼吸困難或無反應，應該立即就醫。無反應是指患者不能正常回應或做出反應，或者不能喚醒患者。如果對使用阿片類或苯二氮卓類還有疑問或擔憂，應與醫務人員溝通。
FDA列出的阿片類、苯二氮卓類藥物和其他CNS抑製劑如下：
·阿片類鎮痛止咳處方藥：阿芬太尼（alfentanil）、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、二氫可待因、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、呱替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮（oxymorphone）、噴他佐辛、瑞芬太尼、舒芬太尼、他噴他多(tapentadol)、曲馬多。
·苯二氮卓類：阿普唑侖、氯氮卓、氯巴占（clobazam）、氯硝西泮、氯拉卓酸(clorazepate )、地西泮、艾司唑侖、氟西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、誇西泮（quazepam）、替馬西泮(temazepam )、三唑侖。
·其他鎮靜催眠藥：仲丁巴比妥鈉(butabarbital sodium)、右佐匹克隆、戊巴比妥、雷美替胺(ramelteon)、司可巴比妥鈉、蘇沃雷生（suvorexant）、紮來普隆、唑吡坦。
·肌肉鬆弛劑：巴氯芬、卡立普多（carisoprodol）、氯唑沙宗、環苯紮林(cyclobenzaprine)、丹曲林鈉、美他沙酮(metaxalone)、美索巴莫、奧芬那君（orphenadrine）、替紮尼定。
·抗精神病藥：阿立呱唑、阿塞那平(asenapine)、卡利拉嗪（cariprazine）、氯丙嗪、氯氮平、氟奮乃靜、氟呱啶醇、伊潘立酮(iloperidone)、洛沙平、魯拉西酮(lurasidone)、嗎茚酮(molindone)、奧氮平、帕利呱酮、奮乃靜、pimavanserin、喹硫平、利培酮、硫利達嗪、替沃噻噸（thiothixene）、三氟拉嗪、齊拉西酮。
（轉載：國家食品藥品監督管理局 來源：美國FDA網站）
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